Le Grand Livre traite en profondeur de la quatrième noble vérité, le chemin qui mène à la libération de la souffrance. Ce n'est pas un chemin qui semble difficile, et encore moins impossible, même si, comme nous le verrons, il est facile de se perdre et de se lier irrémédiablement à une conditionnalité insupportable. 
Nous commençons avec la bonne croyance. Il est évident que si nous partons d'axiomes erronés, tout ce qui viendra par la suite sera erroné et là, dès le début, nous serons perdus. Les croyances erronées sont si nombreuses et si variées qu'on peut dire qu'elles sont toutes, sauf la croyance correcte, qui n'est qu'une. C'est une croyance erronée que tous les chemins mènent à la libération. La croyance correcte est que tous les chemins, sauf un, mènent au Samsara et, à l'intérieur de celui-ci, même à l'enfer. 
La croyance juste est une compréhension conceptuelle exacte, basée sur l'écoute des enseignements et une réflexion logique sur leur signification qui conduit à la disposition juste, à la mise en place des conditions pour réaliser l'effort, ce qui est le deuxième facteur. Il ne sert pas à grand-chose d'avoir la bonne croyance s'il n'y a pas de disposition. L'absence de disposition ou une disposition incorrecte est une autre façon de se perdre. 
 Une croyance juste soumise à une pensée juste conduit à une parole juste, à une action juste et à une conduite juste. Parler correctement, c'est essentiellement ne pas mentir. Mentir, c'est faire avancer une situation inconfortable, à laquelle vous reviendrez toujours, corrigée et augmentée, plus tôt que prévu, et il n'est donc pas sage de mentir. 
La bonne action consiste à éviter le mal, car toute mauvaise action entraîne une mauvaise conséquence. Mais l'action juste ne consiste pas à faire le bien, notamment parce que les bonnes actions ont souvent des résultats encore pires que les mauvaises. L'action juste évalue soigneusement le résultat des actions afin que les résultats ne soient pas néfastes. 
La bonne conduite consiste à éviter d'agir en fonction de l'une des trois tendances sous-jacentes, l'envie, l'aversion ou l'ignorance. La bonne conduite correctement appliquée est le moyen d'éliminer de manière comportementale les racines de la souffrance. 
Cette voie est laborieuse et demande de grands efforts à plusieurs niveaux, l'appliquer au souvenir correct des instructions de la pratique conduit à la contemplation juste. 
Ne pas faire d'effort conduit à se perdre. Mais l'égarement est aussi une conséquence de la méconnaissance ou de la mauvaise compréhension des instructions de la pratique. Si l'on a une idée erronée des instructions de la pratique, l'effort appliqué poussera avec force à s'éloigner du chemin direct vers l'échec. 
Cependant, le fait d'appliquer le bon effort à l'exécution des bonnes instructions de la pratique conduit à la bonne contemplation. Et avec la contemplation, nous accédons à la gnose, aux capacités paranormales et donc à l'épistémè qui constituent la sagesse juste et donc à la libération juste. 
Et ce n'est pas tout, la contemplation juste transforme, en dotant le praticien d'une éthique. Il ne fera plus rien mû par des tendances sous-jacentes, ni ne mentira, et il évaluera correctement ses actions en limitant les conséquences. Ainsi, le sumum bonum de l'enseignement, Nibbāna, est atteint en étant capable de déraciner les facteurs d'attachement à l'existence et d'abandonner l'esclavage du Samsara. 
Non moins importants sont les Discours entrelacés avec les facteurs d'éveil contenant 184 discours sur les sept facteurs d'éveil qui sont les qualités qui conduisent le méditant à l'éveil. 
Les discours entrelacés avec les instructions de pratique contient 104 discours sur les quatre types d'instructions de pratique, expliquant clairement et simplement comment la pratique sur le souffle les aborde toutes. 
Les Discours entrelacés avec les facultés contient 178 discours sur les cinq facultés que sont la foi, l'effort, la pratique, la contemplation et l'épistémè. Ce livret est augmenté de discours sur 22 autres facultés. 
Ce livre aborde également les efforts justes, les cinq pouvoirs, les bases des capacités paranormales, ainsi que les pouvoirs psychiques et les jhānas. 
Le Ānāpāna Saṃyutta ou Discours entrelacés avec les instructions de pratique sur la respiration contient 20 discours sur la méditation respiratoire. Ce développement remplit les quatre instructions de pratique et les sept facteurs d'éveil. 
Enfin, le Grand Livre traite de l'entrée dans le courant et des quatre nobles vérités : La souffrance, son origine, sa cessation et le Noble Sentier Octuple. Celles-ci constituaient le thème principal du premier discours du Bouddha à Bénarès.