Il Grande Libro tratta in modo approfondito la quarta nobile verità, il sentiero che porta alla liberazione dalla sofferenza. Non è un percorso che appare difficile, né tantomeno impossibile, anche se, come vedremo, è facile perdersi e rimanere irrimediabilmente legati a un condizionamento insopportabile. 
Partiamo da una convinzione corretta. È evidente che se partiamo da assiomi sbagliati, tutto ciò che viene dopo sarà sbagliato e lì, fin dall'inizio, saremo persi. Le credenze errate sono così tante e così varie che possiamo dire che sono tutte, tranne quella corretta, che è una sola. La convinzione errata è che tutti i sentieri portino alla liberazione. Quella corretta è che tutti i sentieri, tranne uno, conducono al Samsara e, al suo interno, anche all'inferno. 
La giusta convinzione è una comprensione concettuale accurata, basata sull'ascolto degli insegnamenti e sulla riflessione logica sul loro significato, che porta alla giusta disposizione, a mettere in atto le condizioni per compiere lo sforzo, che è il secondo fattore. Non serve a molto avere la giusta convinzione se non c'è una disposizione. La mancanza di disposizione o la disposizione errata è un altro modo per perdersi. 
 La retta credenza, sottoposta al giusto pensiero, porta alla retta parola, alla retta azione e alla retta condotta. Parlare correttamente significa essenzialmente non mentire. Mentire significa dare un calcio a una situazione scomoda, che si ripresenterà sempre corretta e aumentata nel giro di poco tempo, quindi non è saggio dire bugie. 
L'azione giusta è evitare il male, perché ogni azione cattiva porta con sé una conseguenza negativa. Ma l'azione giusta non è fare il bene, anche perché le azioni buone hanno spesso risultati peggiori di quelle cattive. L'azione giusta valuta attentamente l'esito delle azioni in modo che i risultati non siano dannosi. 
La retta condotta consiste nell'evitare di agire in base a una delle tre tendenze sottostanti: brama, avversione o ignoranza. La retta condotta applicata correttamente è il modo per eliminare le radici della sofferenza. 
Questo percorso è laborioso e richiede un grande sforzo a diversi livelli, ma applicarlo al corretto ricordo delle istruzioni della pratica porta alla giusta contemplazione. 
Non sforzarsi porta a perdersi. Ma l'errore di orientamento è anche una conseguenza della mancata conoscenza o dell'incomprensione delle istruzioni della pratica. Se si ha un'idea sbagliata delle istruzioni della pratica, lo sforzo applicato allontanerà con forza dal percorso diretto fino al fallimento. 
Tuttavia, applicare il giusto sforzo per eseguire le giuste istruzioni della pratica porta alla giusta contemplazione. E con la contemplazione si accede alla gnosi, alle capacità paranormali e quindi all'episteme che costituiscono la giusta saggezza e quindi alla giusta liberazione. 
E non solo: la giusta contemplazione trasforma, dotando il praticante di etica. Non farà più nulla mosso da tendenze sottostanti, non mentirà e valuterà correttamente le sue azioni limitandone le conseguenze. In questo modo il sumum bonum dell'insegnamento, il Nibbāna, si ottiene riuscendo a sradicare i fattori di aggrappamento all'esistenza e abbandonando la schiavitù del Samsara. 
Non meno importanti sono i Discorsi intrecciati con i Fattori dell'Illuminazione che contengono 184 discorsi sui sette fattori dell'illuminazione, ovvero le qualità che portano il meditatore all'illuminazione. 
I discorsi intrecciati con le istruzioni per la pratica contengono 104 discorsi sui quattro tipi di istruzioni per la pratica, spiegando in modo chiaro e semplice come la pratica del respiro li affronta tutti. 
I Discorsi intrecciati con le Facoltà contiene 178 discorsi sulle cinque facoltà di fede, sforzo, pratica, contemplazione ed episteme. Questo opuscolo è ampliato con discorsi su altre 22 facoltà. 
Questo libro affronta anche i giusti sforzi, i Cinque Poteri, le basi delle capacità paranormali, i poteri psichici e i jhāna. 
L'Ānāpāna Saṃyutta o Discorsi intrecciati con le istruzioni pratiche sulla respirazione contiene 20 discorsi sulla meditazione del respiro. Questo sviluppo soddisfa le quattro istruzioni pratiche e i sette fattori dell'illuminazione. 
Infine, il Grande Libro tratta dell'Ingresso nella Corrente e delle Quattro Nobili Verità: La sofferenza, la sua origine, la sua cessazione e il Nobile Ottuplice Sentiero. Queste costituiscono il tema principale del primo discorso del Buddha a Benares.